По рождению, Сэмуэл Генри Джей Уортингтон – британец, он родился 2 августа, в графстве Суррей, в городе Годалминг и уже в школьном возрасте семья Сэма переехала в Австралию, в пригород Перта. В семье работал лишь один отец – рабочим на электростанции, мать была домохозяйкой. Кроме Сэма в семье росла и его сестра.

По словам Сэма, учился он не очень старательно – это относится и к школе, и к студенчеству, в большей степени его интересовал противоположный пол. Но все же тот факт, что во время учебы в средней школе Сэм посещал театральный класс в Школе Искусств Джона Кертина, в его биографии присутствует.
После окончания школы Сэм начал самостоятельную жизнь, вдали от родителей. Он переехал на восточное побережье Австралии, где принял несколько попыток найти работу. В конце концов остановил свой выбор на строительном поприще и вместе с бригадой стал ездить по стране и строить дома – австралийский вариант российских шабашников. Приехав на строительство дома в Сиднее, Сэм познакомился с девушкой, которая мечтала стать актрисой, и вместе с ней подал документы в Национальный институт драматического искусства. Подружка Сэма не прошла вступительные испытания, а Сэма приняли и он начал учебу в учебном заведении, где когда-то учился Мел Гибсон и Кейт Бланшетт. В 1998 году Сэм закончил обучение и был принят в труппу театра Бельвоир – на его сцене молодой актер сыграл свою первую роль в классической пьесе «Поцелуй Иуды».

В театре Сэм не задержался и перешел на телевидение, где снимался в телесериалах. В начале своей карьере талантливый парень был задействован в трех сериалах: «Blue Heelers», «Водяные крысы» и в одном эпизоде американского сериала «Военные следователи». В 2000 году он дебютировал в большом кино, сыграв яркую роль второго плана в фильме «Каблуки». Через 2 года он снимается в голливудском фильме «Война Харта», где играет эпизодическую роль, главными актерами в этой картине были Брюс Уиллис и Колин Фаррелл. Его следующая роль в австралийском фильме «Грязные делишки» была номинирована на премию Австралийского Киноинститута. В этом фильме Сэм играл вместе с известнейшими австралийскими актерами и на фоне их таланта выглядел ничуть не хуже.

С 2003 – по 2005 года Уортингтон продолжил съемки в сериалах и снялся в нескольких кинофильмах: «Я завязал», «Сраженные наповал», а за роль в фильме«16 лет. Любовь. Перезагрузка» актер получил премию Австралийского киноактера как лучший исполнитель главной мужской роли, а сама картина стала лучшей в 2004 году. После награждения Сэм в качестве режиссера снял короткометражный фильм «Enzo», о африканце, мечтавшем стать футболистом – чемпионом.

Посчитав, что Австралийские киновершины покорены, Сэм с помощью своего агента начинает штурмовать Голливуд, но поначалу безуспешно. В фильме «Великий рейд» его роль была незаметной, а в кастинге на 22 фильм Бондианы он уступил Дэниэлу Крейгу. В 2006 году актер получил роль в фильме «Макбет», которую многие критики считают лучшей в его фильмографии.

В этом же году настал звездный час Сэма Уортингтона – Джэймс Кэмерон пригласил его на главную роль в фильме «Аватар», и его работа на съемочной площадке так привлекла продюсеров, что до выхода «фильма десятилетия» Сэм снялся в четырех картинах: «Терминатор: да придет спаситель», «Долг», «Скажи мне» и «Битва Титанов» - вот так и взошла еще одна кинозвезда.