Родился в английском городе Или в семье лётчика-испытателя Стюарта Пирса и учительницы Энн Кокинг. Его семья переехала в Австралию, когда Гаю было три года. Отец погиб, когда Гаю исполнилось девять лет. С марта 1997 года Пирс женат на психологе Кейт Местиц. Живет и работает в Мельбурне.

Будучи подростком, Гай мечтал стать актёром и в 17 лет принялся рассылать по телеканалам письма с предложением своих услуг. В конце концов он был приглашён на пробы для съёмок в мыльной опере «Соседи», которая стала самым успешным сериалом в истории австралийского телевидения. Наряду с Кайли Миноуг и Джейсоном Донованом Пирс исполнял в сериале одну из ведущих ролей.

В 1990 г. Пирс оставил телевидение. Его кинодебют состоялся в следующем году в байопике «Беспощадная охота», посвящённом судьбе легендарного актёра Эррола Флинна. Однако подлинный прорыв случился через два года, когда Пирсу досталась колоритная роль травести-транссексуала в малобюджетной, но наделавшей много шума картине «Приключения Присциллы, королевы пустыни».

«Приключения Присциллы» принесли молодому актёру известность за пределами Австралии. В 1997 году ему была предложена первая работа в Голливуде, и сразу главная роль — в собравшем несколько «Оскаров» триллере «Секреты Лос-Анджелеса». За роль «правильного полицейского» в этой ленте он был представлен сразу к нескольким кинонаградам.

За этим последовали главная роль в очередной экранизации уэллсовской «Машины времени» (2002), и, пожалуй, самая яркая работа в карьере актёра — Леонард Шелби в малобюджетном триллере «Помни» начинающего режиссёра Кристофера Нолана. В кинодраме «Я соблазнила Энди Уорхола» (2006) Пирс сыграл культового художника, а в «Смертельном номере» (2008), где его партнёршей выступила Кэтрин Зета-Джонс, — легендарного фокусника Гарри Гудини.