Родители-ирландцы отправили детей в иезуитскую школу, однако учёба Мюррея практически не занимала. Гораздо интереснее было драться с одноклассниками, рисовать карикатуры на учителей, играть в школьном театре и заглядываться на девчонок, которые там выступали. Положение не изменилось и тогда, когда Мюррей поступил в медицинский колледж в Колорадо. Билл практически не бывал на занятиях, баловался марихуаной и нередко ночевал в полицейском участке. А чего только стоит его выходка в Денверском аэропорту, когда он решил пошутить и заявил, что в его багаже спрятана бомба. Охрана поспешила обыскать Мюррея, но вместо бомбы обнаружила марихуану. После этого случая Билла исключили из колледжа. Мюррей вернулся в Чикаго, где некоторое время перебивался случайными заработками, пока не попал в знаменитую чикагскую актёрскую студию Second City.

Вскоре Мюррею предложили стать одним из ведущих шоу «Субботним вечером в прямом эфире». Эта передача завоевала такую популярность, что Мюррея пригласили в Голливуд. Первым успехом актёра можно считать роль второго плана в известной комедии «Тутси», после которой о Мюррее заговорили критики. А уже в 1984 г., снявшись в фантастической комедии «Охотники за привидениями», Мюррей вознёсся на самую вершину голливудского Олимпа.

Успехом пользовались и последующие картины с участием Мюррея, а комедия «День сурка» и вовсе приобрела статус культовой. Мюррею как нельзя лучше удался образ слегка уставшего от жизни, ироничного и даже циничного, но в глубине души доброго и порядочного человека. Этот фильм закрепил за Мюрреем репутацию одного из талантливейших американских комиков.

Впрочем, вскоре стало ясно, что Мюррей — многогранный актёр, которому подвластен не только комедийный жанр. Здесь, конечно же, следует отметить психологическую мелодраму «Трудности перевода» о взаимоотношениях двух одиноких американцев — пожилого мужчины (которого, собственно говоря, и сыграл Мюррей) и молодой девушки (эту роль сыграла Скарлетт Йоханссон) — оказавшихся в чужой для них Японии. Эта роль принесла Биллу «Золотой глобус» и номинацию на «Оскар». В последнее время актёр активно сотрудничает с режиссёром Джимом Джармушем. Так, он появился в одной из новелл, составивших фильм «Кофе и сигареты», а в 2005 г. исполнил главную роль в фильме «Сломанные цветы».